深圳湾实验室张雷团队在《科学》发表结直肠癌空间免疫分析成果

文|《中国科学报》记者 刁雯蕙

“一个空房间，四五个刚刚招进来的学生。”2021年，刚从北京大学博士后出站的张雷，来到深圳湾实验室，从零开始，招人、买设备、装修实验室。

经过五年的努力，她带领自己的小团队于11月13日在《科学》发表研究成果，团队通过整合空间成像与机器学习方法，建立了系统的空间免疫分析框架，发现了结直肠癌免疫治疗响应相关的特征性免疫细胞空间结构，并进一步解析了外周干细胞样CD4⁺ T细胞的分化过程。更重要的是，研究团队发现，通过治疗干预促进外周CD4⁺ T细胞分化，可以增强肿瘤内抗肿瘤免疫反应，为改善免疫治疗响应有限的结直肠癌患者的治疗提供了新思路。

这是张雷成为独立PI后主导发表的首篇重磅成果。从建立课题组到论文登上《科学》，这项研究几乎与张雷团队一起长大。在她看来，在竞争非常激烈的研究领域里，更重要的不只是比别人更早发现一个现象，而是能不能持续追问，把一个科学现象真正发展成一个更深入、更有意义的科学问题。

张雷。受访者供图

调控肿瘤免疫的“指挥官”

肿瘤免疫治疗是一种通过激活、增强或调节机体自身免疫系统，识别并清除肿瘤细胞，从而达到治疗效果的手段，是近年来肿瘤治疗领域发展最为迅速的方向之一。据行业分析预测，2030年，全球肿瘤药物市场规模将达到4198亿美元。

以PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂，是肿瘤免疫治疗领域具有里程碑意义的突破，为部分晚期癌症患者带来了生存的希望。然而，仍有相当一部分癌症患者从免疫治疗中获益有限，如何进一步提高肿瘤免疫治疗效果，是当前临床和基础研究面临的重要挑战。

过去，科学家们利用单细胞测序等技术，发现了许多与肿瘤免疫治疗响应相关的细胞和分子靶点，其中CD8⁺ T细胞一直是研究关注的重点。CD8⁺ T细胞是人体免疫系统中负责直接杀伤肿瘤的“主力部队”，而PD-1/PD-L1通路就像免疫细胞的一道“刹车”，PD-1抑制剂则通过解除这道“刹车”，恢复CD8⁺ T细胞对肿瘤的攻击能力。

一直以来，深圳湾实验室特聘研究员张雷围绕消化道肿瘤的抗肿瘤免疫和免疫治疗开展研究。PD-1抑制剂是肿瘤免疫治疗领域的“明星药物”，但在结直肠癌患者中，只有大约10%的人对它反应较好，而绝大多数患者获益比较有限。“为什么有的病人治疗效果好，有的却不理想？”如何理解并改善这种差异，成为她一直在思考的问题。

CD4⁺ T细胞通常被认为是人体免疫系统的“指挥官”，能够调动其他免疫细胞去对抗病毒和细菌的入侵。在此前的研究中，她已经发现，特定的CD4⁺ T细胞（Th1-like细胞）可能在结直肠癌抗肿瘤免疫中扮演重要角色。“真正有效的抗肿瘤免疫，到底由哪些细胞共同组织？它们会不会形成特定的结构？如果治疗效果不理想的患者缺少这样的免疫细胞组成，能不能通过干预主动改变它？”

2021年，张雷加入深圳湾实验室，成立了自己的课题组，开始研究这一系列问题。

在“追问”中得到答案

为了看清免疫细胞在肿瘤组织中真实的空间关系，张雷团队利用质谱流式成像（IMC）技术，结合机器学习分析方法，逐步建立了适用于这项研究的空间免疫分析框架。“免疫细胞在肿瘤组织中的空间分析技术没有现成的标准流程，从参数到结论是否成立，都需要一步一步自己探索，就像‘摸着石头过河’。”论文通讯作者张雷回忆。

随着研究的推进，张雷团队在PD-1抑制剂治疗响应较好的结直肠癌患者样本中发现，一类Th1-like CD4⁺ T细胞会与CD8⁺ T细胞、巨噬细胞等共同形成特定空间免疫结构。相比之下，在通常对PD-1抑制剂响应较差的另一类结直肠癌患者的肿瘤组织中，这类空间结构则不明显。

令人意想不到的是，研究团队发现，一部分具有抗肿瘤潜力的Th1-like CD4⁺ T细胞并非完全在肿瘤内部产生，其前体干细胞样CD4⁺ T细胞还存在于肿瘤外周的免疫组织中，并在治疗干预后进一步分化，迁移进入肿瘤组织，参与抗肿瘤免疫反应。

“肿瘤外周的免疫组织像一个‘蓄兵池’，其中的干细胞样CD4⁺ T细胞经过激活和分化，进入肿瘤后，在特定结构中与CD8⁺ T细胞和髓系细胞等‘汇合’相互配合，共同参与抗肿瘤，就像给肿瘤内部的免疫反应进一步‘充电’。”张雷解释。

肿瘤免疫治疗是一个竞争十分激烈的领域。在研究过程中，团队发现了肿瘤内干细胞样CD4⁺ T细胞的存在及其分化线索，大家都很兴奋。然而，就在准备论文的过程中，国际上已有其他团队在高水平期刊上发表了其中一部分相近的发现。

“对于年轻学生来说，这种冲击非常直接。大家花了很长时间打磨的一个发现，好像突然有一部分被别人先揭开了。团队当时确实有些失落，也开始担心这项工作的创新性还剩下多少。”张雷回忆。

作为团队的负责人，她很快调整了心态，带领团队成员重新梳理已有发现，思考还有哪些重要问题尚未解决。“事实上，发现CD4⁺ T细胞的空间组织特征，以及肿瘤内Th1-like细胞与外周干细胞样CD4⁺ T细胞之间的分化联系，都只是研究的前两步。

更重要的是，要进一步弄清楚这些CD4⁺ T细胞如何从外周迁移进入肿瘤，如何分化为不同状态的效应细胞，如何参与组织肿瘤内的免疫反应，以及能不能通过药物干预主动调动这一过程。”围绕这些问题，张雷团队继续深入研究。

相比于主要针对肿瘤局部免疫抑制环境的干预策略，研究团队尝试从肿瘤外部入手，通过药物干预主动调动肿瘤外周的CD4⁺ T细胞。在临床前小鼠模型中，研究团队发现，单独使用PD-1抗体虽然能够促进CD4⁺ T细胞向具有抗肿瘤潜力的Th1-like细胞分化，但仍不足以产生有效的抗肿瘤反应。

相比之下，OX40激动剂联合PD-1抗体，能够更有效地调动外周CD4⁺ T细胞，并促进它们向早期效应细胞分化，随后迁移进入肿瘤组织，进一步带动肿瘤内的髓系细胞、CD8⁺ T细胞等共同参与抗肿瘤反应，增强整体治疗效果。

“这让我们看到，改善免疫治疗的效果不一定只能从肿瘤内部入手。肿瘤外周的免疫组织中，比如淋巴结，也存在可以被调动的免疫细胞。如果能够通过药物促进这些CD4⁺ T细胞的激活、扩增和分化，再推动它们进入肿瘤，就有可能进一步增强肿瘤内部的抗肿瘤免疫反应。”张雷表示。

研究团队在小鼠模型上证实了这一策略的可行性，为通过调控外周免疫主动增强抗肿瘤免疫、改善免疫治疗效果提供了新视角。

“小团队”也要瞄准“大问题”

张雷的课题组如今大约有十一二个人。在竞争激烈的肿瘤免疫研究领域，这样的团队规模并不大。刚加入深圳湾实验室开始独立开展研究时，她也曾担心，一个建立不久、在领域内影响力还比较有限的年轻团队，如何做出真正有创新性的工作，并获得国际同行的认可？

张雷（前排左三）团队。受访者供图

经过五年的研究攻关，她带领团队成员从最初提出问题，到逐步建立技术方法、积累临床合作、开展动物模型实验，再到最终获得研究成果，整个课题组也在这一过程中慢慢成长，逐渐建立了自己的研究体系和节奏。

让张雷感受最深刻的是，在竞争非常激烈的研究领域里，重要的不只是比别人更早看到一个现象，而是能不能持续追问，把一个初步发现发展成更深入、更有意义的科学问题。“小团队选题的时候，瞄准大的科学问题很重要。只要研究工作本身有真正的创新性，也有足够扎实的证据支撑，团队来自哪里、之前是不是很有名，反而没有预想的那么重要。”她说。

工作之外，张雷喜欢打羽毛球，空闲时还会打打比赛。“运动其实也有方法论，如果把一项新技能学好，那它就会给我带来自信；做科研也是如此，逐渐掌握了研究方法，面对新的问题和挑战时，就会更有信心去寻找解决办法。”张雷如是说。

谈到下一步的工作计划，张雷表示，团队将继续深入探索肿瘤外周免疫细胞如何影响肿瘤内部的免疫反应及其空间组织，并进一步研究这一调控过程在不同肿瘤类型和治疗条件下的作用。同时，团队也希望在此基础上寻找更有效的干预靶点和药物组合，推动相关研究向临床应用转化。

相关论文信息：

DOI: 10.1126/science.ady7788

特别声明：本文转载仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本网站观点或证实其内容的真实性；如其他媒体、网站或个人从本网站转载使用，须保留本网站注明的“来源”，并自负版权等法律责任；作者如果不希望被转载或者联系转载稿费等事宜，请与我们接洽。

注意转载授权 · 阅读原文